Corticoïdes locaux : mensonges et vérités

J. HUTH, Clinique du Parc, Périgueux   Nous aborderons ici les mécanismes d’action et la pharmacologie des corticoïdes, leur efficacité et effets secondaires, les conditions particulières et les limites de l’utilisation des formes locales et les recommandations, ressortant d’une revue large de la bibliographie. Les corticostéroïdes (CS) sont considérés comme le principal et le plus efficace traitement des syndromes inflammatoires des voies respiratoires, tels que l’asthme, la rhinite allergique et les rhinosinusites chroniques avec ou sans polypose. Soixante-dix pour cent des patients sont améliorés de leur rhinite allergique, grâce aux corticoïdes locaux qui agissent directement sur la muqueuse nasale mieux que ne le font les corticoïdes par voie orale. Mécanismes d’action et pharmacologie des corticostéroïdes Le cortisol est sécrété par les glandes surrénales sous stimulation de l’hormone hypophysaire ACTH. Le stress augmente la sécrétion d’ACTH et donc de cortisol. Les CS diminuent l’infiltration de la muqueuse par les cellules immunocompétentes de l’inflammation (éosinophiles, lymphocytes T, mastocytes, cellules dendritiques) et suppriment la production et la libération des médiateurs de l’inflammation (cytokines), de facteurs chémotactiques, ou de molécules d’adhésion (dégranulation des mastocytes), diminuent l’afflux des leucocytes de la phase tardive. Ils diminuent l’inflammation et les séquelles muqueuses. Pharmacologie L’effet des corticoïdes est dû à leur liaison à un unique récepteur situé essentiellement dans le cytoplasme de cellules cibles. Après leur liaison, le complexe migre vers le compartiment nucléaire où il augmente ou inhibe la transcription de gènes par transactivation ou transrépression. Il existe deux niveaux de mécanisme : moléculaire et cellulaire (1). Les CS passent la barrière cellulaire, se liant au GRα (Glucocorticoid Receptor alpha), qui se libère des protéines hsp. Le récepteur du cortisol humain se nomme hGR (human Glucocorticoid Receptor) et possède 2 épissures : hGRα (+ fréquent) et hGRβ (peu fréquent) intracellulaires. • Le hGRα est plus répandu dans le foie, le cerveau, les poumons, le coeur et les muscles. Il induit et réprime des gènes cibles. Le hGRα altère le mRNA et déstabilise les protéines médiatrices de l’inflammation. • Le hGRβ est inhibiteur et domine la transactivation de hGRα. Puis les corticoïdes liés au hGR entrent dans le noyau pour se lier à l’ADN, soit aux GRE (éléments de réponse aux glucocorticoïdes) qui activent la lipocortine, l’annexine 1, le CD163, soit au récepteur TH qui stoppe la transcription des gènes pro-inflammatoires (cyclooxygénase [COX2]), ou les facteurs de nécrose tumorale (TNFα), ou des interleukines 6. On comprend alors l’action antiinflammatoire des CS, mais qui risque de modifier les défenses de l’organisme (en particulier envers les tumeurs malignes). Les CS sont métabolisés lors de leur passage hépatique. En pathologie Chez un patient atopique, dans le tissu nasal, les entérotoxines des staphylocoques augmentent l’expression des hGRβ et favorisent la résistance aux CS. Il est donc conseillé de traiter les infections bactériennes à staphylocoques des polyposes nasosinusiennes, afin d’améliorer l’efficacité des CS. Certains patients sont peu sensibles aux corticoïdes du fait d’une altération dans l’expression de leur hGR. Dans certains asthmes, dans les polyposes naso-sinusiennes et la colite ulcéronécrosante, on retrouve des hGRβ élevés, expliquant une insensibilité aux CS. Une régulation basse du GRα après traitement par CS a été retrouvée dans les polypes corticorésistants (2), mais pas in vivo (3). Les nouveaux CS ont une forte affinité pour hGR, alors que les anciens CS (dexaméthasone) ont une faible affinité pour hGR. L’affinité d’un CS nasal est variable pour les recépteurs hGR : furoate > fluticasone > mométasone > propionate. Cependant, il n’y a pas de relation linéaire et systématique entre une haute affinité pour GR et une efficacité clinique supérieure. L’action anti-inflammatoire maximale, par mesure de l’inhibition de production de cytokines, est meilleure avec le budésonide et la fluticasone. Les autres éléments déterminants de l’efficacité plus ou moins importante des CS sont : – leur passage hépatique : l’absorption systémique directe est fonction du 1er passage hépatique. Elle est meilleure pour les nouveaux CS car ils ont une grande absorption gastro-intestinale ; – leur lipophilie : plus elle est grande, mieux elle est absorbée et plus elle reste dans la muqueuse. Mais plus les CS s’accumulent, plus ils auront d’effets secondaires (mométasone > fluticasone > béclométasone > budésonide > triamcinolone > flunisolide) ; – leur concentration ; – la présence intranasale de CS par leur biodisponibilité (suspension ou solution) : la biodisponibilité est meilleure avec les nouveaux CS ; – et également le pH, la clairance mucociliaire, etc. Aucune étude n’a démontré de façon indiscutable l’efficacité d’une molécule par rapport à une autre sur le traitement des rhinites chroniques sans et avec polypes. Certaines spécialités contiennent du chlorure de benzalkonium en excipient : dipropionate de béclométasone (Béconase®, Rhinomaxil®), flunisolide (Nasalide®), furoate de fluticasone (Avamys®), furoate de mométasone (Nasonex®), acétonide de triamcinolone (Nasacort®). Le risque est l’apparition d’un oedème de la muqueuse. Les spécialités qui n’en contiennent pas sont le budésonide (Rhinocort®) et le propionate de fluticasone (Flixonase ®) (4,5). Pharmacocinétique Les corticostéroïdes sont efficaces à partir de la 7e heure (efficacité maximale après un délai de 2 semaines parfois). Il était classiquement admis que la régularité d’administration était importante pour une meilleure efficacité (6). Cependant, les dernières études montrent une efficacité identique en cas d’administration « à la demande » selon les besoins (7). Efficacité générale Les corticoïdes contrôlent la majorité des signes cliniques de la rhinite allergique intermittente ou persistante (8). Ils sont efficaces sur tous les symptômes nasaux, y compris l’obstruction. Mais le bénéfice n’est pas identique chez tous les patients. L’efficacité est moins bonne si le traitement est irrégulier, l’utilisation incorrecte, ou s’il existe des effets secondaires locaux. Ils ont une efficacité identique ou meilleure que les anti-H1 oraux (9), et que les cromones locaux. Ils permettraient également une amélioration de l’asthme sur les symptômes et les exacerbations. Efficacité nasale Ils auraient un effet prophylactique sur la rhinite allergique (10). Ils sont recommandés en 1re ligne du traitement de la rhinite allergique chronique modérée à sévère de l’adulte (8). Ils réduisent la taille des polypes, par étude du volume de la cavité nasale en rhinomanométrie (11). Les gouttes nasales de CS sont plus efficaces que les sprays sur l’amélioration de l’odorat (8). En effet, ils améliorent l’odorat qui a un impact sur la qualité de vie (QoL), ainsi que la congestion nasale, les éternuements, la rhinorrhée, l’agueusie et le jetage postérieur. Enfin, deux études comparant les CS en local et nasal et CS avec chirurgie, montrent qu’ils améliorent la qualité de vie dans les douleurs, le bienêtre général, la vitalité, les fonctions psycho-sociales (12-15). Posologies et indications des corticoïdes locaux Molécule  Nom commercial   Dosage/ pulvérisation (μg) Âge minimum   Nb de prises/j   Dosage/j (μg)  Indication   Risque contrôle positif dopage   Furoate de fluticasone   Avamys®  27,5  6 ans   1   55-100   RA   Furoate de mométasone   Nasonex®   50   3 ans   1   100 (3 à 11 ans) 200 400 RAS, RAP, PNS   +   Propionate de fluticasone Flixonase®   50   4 ans  1  100-200   RAS, RAP   + Triamcinolone acétonide   Nasacort®   55 6 ans 1 à 2       110-220   RA, RAP  + Budésonide   Rhinocort® 64    6 ans   1 à 2   256   RAS, RAP, PNS   + Dipropionate de béclométasone Béconase® Rhinomaxil® 50 100     12 ans 3 ans   2 à 4 2  200-400   RAS, RAP, RS chr éosino +   Pivalate de tixocortol Pivalone® 100         2 à 4   200-800 RA, RAS, RVM      Signes oculaires Les CS sont partiellement efficaces sur les signes oculaires. Certains patients retrouvent une amélioration des symptômes oculaires de la rhinite allergique en particulier avec les nouvelles molécules (furoate), tant sur la réaction précoce IgE (rougeur, démangeaison, prurit, larmoiement) que tardive (dégranulation des mastocytes de la conjonctive), et sur le reflexe parasympathique naso-oculaire. En revanche, il n’y aurait pas de différence significative entre les différentes classes de CS (9). Les CS intranasaux sont aussi efficaces que les anti-H1 sur les signes oculaires (16,17). Efficacité périopératoire L’utilisation des CS intranasaux en postopératoire montre une amélioration des symptômes et permet la réduction d’utilisation de CS per os et diminue les récidives (18,19). Ils sont prescrits à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/j per os, pendant 7 j. En revanche, en préopératoire, des rhinosinusites chroniques avec ou sans polypes, il n’y a pas d’étude qui définit la nécessité ou la reprise du traitement CS local ou per os. L’attitude thérapeutique sera guidée par l’intensité de la réaction inflammatoire. Cinq études randomisées analysant les infections après traitement par CS, ne retrouvent pas d’augmentation des infections (2 études par instillation intrasinusienne et 3 études par spray dans la rhino-sinusite chronique sans polypes (20,21)). Chez l’enfant avec rhinite allergique : après 40 j de traitement par CS local, les auteurs ont montré une diminution de l’hypertrophie adénoïdienne et l’amélioration des signes cliniques (22). Recommandations dans la rhinite allergique Les CS locaux sont efficaces sur tous les symptômes de RA. Il n’y a pas de différence probante entre les CS locaux et la tolérance est excellente aux posologies recommandées. Ils sont indiqués en 1re intention dans les RA sévères et en 2e intention en cas d’échec des anti-H1, voire en traitement prophylactique de la RA (23). On ne retrouve pas de données pour recommander telle ou telle dose ou voie d’administration, mais les CS en injection intramusculaire sont à proscrire : risque de lipoatrophie au lieu d’injection, Kenacort® Retard, effet du traitement pendant 3 mois, avec risque de diabète, freination de l'axe hypothalamo-hypophysaire-surrénalien (HHS)… En revanche, le traitement per os reste possible en cure courte (10 jours, à 1 ml/kg/j). Il faut toujours rechercher la dose minimale efficace chez l’enfant (amélioration de 44 % des symptômes au début de traitement) (24). Effets secondaires des corticoïdes par voie intranasale • Croûtes, sécheresse muqueuse. • Épistaxis : 5-10 % voire 17-23 % (seule différence significative vs placebo) par sécheresse et effet vasoconstricteur. • Perforation septum, ulcération muqueuse : très rares. • Pas d’atrophie muqueuse (25) ; les biopsies faites après 6 mois de traitement continu ne montrent pas de lésion, mais en revanche une restauration de la muqueuse. • Contre-indications : herpès évolutif, épistaxis. Effets sur la croissance osseuse Les CS entraînent une inhibition de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. L’administration locale peut entraîner une absorption systémique de corticoïdes mais ne bloquant pas l’axe HHS (26). Les contrôles par mesure kinétique de la croissance des membres inférieurs montrent un ralentissement en début de traitement de moins de 0,6 cm en 1 an, mais une autre étude sur la béclométasone a montré une récupération ultérieure. Il n’y a pas de notion d’augmentation d’ostéoporose. Autres effets • Cataracte, glaucome, troubles métaboliques, ou troubles comportementaux ont été rapportés sous corticothérapie inhalée intrabronchique ou gouttes oculaires, mais pas par voie intranasale en particulier. • Les CS peuvent entraîner dans certaines circonstances une augmentation de la pression intraoculaire (HPO) et risquent d’entraîner un glaucome. Cet effet secondaire a été montré sur les gouttes intraoculaires des corticoïdes locaux. Il est noté également dans le Vidal pour les sprays de CS intranasaux. • Leur action au niveau trabéculaire sur la composition des glycosaminoglycanes et leur liaison avec le collagène entraîne un oedème obstructif. Cet effet serait sous l’action d’un effecteur génétique, touchant 5 à 35 % de la population, le gène MYOC/TIGR (27) ; le risque est par ailleurs plus important en cas de diabète, de myopie, ou de glaucome primitif à angle ouvert et chez les nourrissons. Il a été retrouvé après 3 semaines de traitement local en gouttes oculaires. C’est un risque peu fréquent sous corticothérapie per os, et les anciennes molécules sont plus risquées que les nouvelles. • Lorsque le traitement est inférieur à 2 mois, les symptômes disparaissent dans 50 % des cas, en revanche l’HPO devient irréversible si le traitement dépasse 3 mois (28,29). • Il est donc nécessaire de planifier la surveillance de la pression intraoculaire en cas de traitement par CS per os ou local (oculaire ou intrabronchique). Conclusion Les CS locaux ne présentent pas de risque sur la croissance staturopondérale de l’enfant. Il n’y a pas de risque infectieux accru. Mais les antistaphylococciques peuvent être utiles en cas d’infection et de résistance au traitement CS. Les CS ne sont pas toujours efficaces, car il existe des résistances par présence de facteur moléculaire et de réaction cellulaire (hGRβ). Ils n’ont pas tous la même efficacité qui est molécule- dépendante et réaction individuelle- dépendante. Ils peuvent être administrés à la « demande », en cas de crise allergique. Ils ne sont pas tératogènes. Mais ils présentent des risques oculaires en particulier d’augmentation de la pression intraoculaire sur des terrains à risque (glaucome, diabète, facteurs familiaux génétiques dépendants, nourrisson). Un contrôle de la PIO est recommandée en cas d’administration de plus de 3 mois. En revanche, ils sont le meilleur traitement de la rhinite allergique, de la rhinosinusite chronique avec et sans polypes, sans grands effets secondaires. Ils ont une action prophylactique de la rhinite allergique. Ils améliorent les signes oculaires de la rhinite allergique. Ils améliorent l’asthme en nombre de crises et en gravité. Ils sont efficaces dès la 7e heure et au maximum après 15 jours. Ils diminuent les récidives de polypose et le recours aux corticoïdes oraux en postopératoire. Il faut poursuivre le traitement 3 mois avant de changer de molécule si nécessaire. Références 1. 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