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Asthme

27 nov 2020

L’asthme sévère : démarche pratique

Clairelyne DUPIN, Service de pneumologie A - Centre de compétence de maladies pulmonaires rares, Hôpital Bichat, AP-HP, Paris

L’asthme sévère (AS) est une forme rare d’une maladie fréquente. L’approche thérapeutique de cette entité vit actuellement une époque faste avec l’arrivée de nouvelles molécules. Très efficaces quand elles sont données au bon patient, les biothérapies peuvent s’avérer inutiles et très coûteuses si elles sont données de façon inadaptée. Le pneumologue doit donc savoir reconnaître l’AS, phénotyper le malade pour le traiter au mieux.

Asthme difficile ou asthme sévère ? Tout asthmatique sévère est un asthmatique difficile, mais tout asthmatique difficile n’est pas forcément sévère. Parler d’AS nécessite de maîtriser des concepts sémantiques. Le GINA définit l’asthme difficile comme un asthme non contrôlé malgré un traitement inhalé de palier 4 ou 5(1). Le consortium ERS/ATS a donné en 2014 une définition de l’absence de contrôle par 4 critères : 1) la présence de symptômes, idéalement recensés par un questionnaire de type ACQ (> 1,5) ou ACT (< 20) ; 2) exacerbations sévères fréquentes (≥ 2 recours ou augmentation des corticostéroïdes systémiques > 3 j sur les 12 mois précédents) ; 3) exacerbat ions graves (au moins une hospitalisation, un séjour en réanimation ou recours à une ventilation mécanique dans l’année précédente) ; 4) présence d’un trouble ventilatoire obstructif : VEMS < 80 %(2). Au sein de ces patients asthmatiques difficiles se nichent les asthmatiques sévères, qui représentent 3 à 5 % de la population asthmatique totale(3). Parler d’AS nécessite 2 prérequis : que l’asthme soit confirmé et que ses comorbidités soient prises en charge. Si, malgré le contrôle des comorbidités, cet asthme nécessite de fortes doses de corticostéroïdes inhalés (CSI) et un autre traitement associé (antileucotriène, anticholinergique, corticoïde oral, etc.) pour prévenir le non-contrôle, ou s’il reste non contrôlé malgré ce traitement, alors cet asthme est sévère(2). Bilan à proposer en cas d'asthme difficile La démarche d’identification de l’AS est multidisciplinaire, longue et riche d’examens complémentaires. Chez un malade asthmatique difficile, le GINA recommande de ne pas évoquer le diagnostic d’AS avant 3 à 6 mois de prise en charge spécialisée pneumologique, ceci afin de pouvoir dérouler plusieurs étapes(1). La persistance d’un mauvais contrôle au terme de ces étapes définit l’asthme sévère et alors, seulement, faut-il proposer une biothérapie si le phénotype du patient l’y rend éligible. Confirmer le diagnostic d’asthme Maladie respiratoire la plus fréquente, l’asthme est un diagnostic très connu de la population générale. Il génère des symptômes peu spécifiques (toux, dyspnée) et le surdiagnostic est très fréquent. Ainsi, 30 % des asthmatiques autodéclarés n’ont pas d’asthme. Au sein d’un centre de référence, 5,7 à 13 % des patients adressés pour traitement d’asthme sévère n’ont en réalité pas d’asthme. C’est dire l’importance de cette première étape qui va s’attacher à confirmer l’obstruction bronchique réversible, et éliminer les autres causes de dyspnée sifflante. Celles-ci sont nombreuses et listées dans le tableau 1. L’identification d’un trouble ventilatoire obstructif (TVO) avec réversibilité achève le diagnostic d’asthme. En cas d’absence de TVO malgré des EFR répétées, la variabilité importante du VEMS est un argument indirect d’asthme, tout comme une distension thoracique fonctionnelle à imagerie parenchymateuse normale. À l’inverse, la méfiance sera éveillée par la normalité des EFR en période de crise aiguë. Le test à la méthacholine peut être utilisé pour retenir un diagnostic d’hyperréactivité bronchique malgré des EFR normales. L’imagerie thoracique par tomodensitométrie doit être proposée au moins à une reprise dans la prise en charge d’un asthmatique, avec pour but principal l’élimination de diagnostics alternatifs. Gardons en mémoire qu’un asthmatique avec mauvais cont rôle peut présenter des parois bronchiques proximales épaissies au scanner. Il n’existe pas à l’heure actuelle de stratégies permettant de différencier le bilan initial du bilan plus spécialisé qui sera réservé à un faible nombre de patients identifiés, dans des centres experts. Cependant, un bilan biologique raisonnable comportera : – NFS plaquettes avec formule éosinophile (à répéter) ; – IgE totales ; – IgE spécifiques guidées par l’interrogatoire allergologique ; – sérologie aspergillaire ; – dosage pondéral des immunoglobulines et sous-classes d’IgG ; – ANCA ; – BNP. La place de la fibroscopie bronchique doit être discutée collégialement, mais peut présenter un intérêt double d’élimination de diagnostic différentiel (sténose, corps étranger, colonisation infectieuse) et de phénotypage (présence d’éosinophiles bronchiques, évaluation du muscle lisse bronchique). Elle se pratiquera sous bonne imprégnation corticoïde inhalée et idéalement juste après un aérosol de bronchodilatateurs. En cas de réalisation de lavage broncho- alvéolaire, celui-ci devra être d’un volume maximal de 100 ml pour limiter le risque de survenue de bronchospasme. Enfin, la dyskinésie des cordes vocales (confirmée par endoscopie chez un spécial iste ORL, sensibilisée par effort préalable) et le syndrome d’hyperventilation (dépisté par questionnaire de Nijmegen et confirmé par la mesure de la PetCO2 après hyperventilation volontaire) sont des diagnostics difficiles, fréquemment confondus ou associés à l’asthme et doivent être connus du pneumologue. Évaluer l’observance Comme dans toute maladie chronique, la mauvaise observance est très fréquente, touchant 35 à 58 % de patients adressés en centre spécialisé pour asthme difficile(4,5). La proportion est plus élevée encore en cas d’asthme léger à modéré. L’inobservance est multifactorielle et peut se manifester sous plusieurs formes (prise médicamenteuse, consultations médicales, évictions environnementales, etc. .). El le peut êt re volontaire ou non, par exemple par mauvaise maîtrise de la technique de prise du traitement inhalé. Pierre angulaire de la prise en charge de l’asthmatique, l’observance doit être évaluée à chaque consultation, et même à chaque intervention avec un soignant (pharmacien, infirmière, médecin traitant). L’interrogatoire se veut alors empathique et sans jugement dans un climat de confiance. Le clinicien peut s’aider de questionnaires dédiés (score Maars-Morisky), de la recherche de signes cliniques d’imprégnation cortisonique. La persistance d’une réversibilité aux EFR ou d’une éosinophilie sanguine chez un patient sous corticoïdes oraux est autant de signes d’alerte quant à une mauvaise observance. Les dosages sanguins et urinaires de corticoïdes et de leurs métabolites, non disponibles en pratique courante, sont parfois aidants dans les situations difficiles. La prise d’un traitement inhalé est source de multiples erreurs potentielles. La technique de prise est idéalement contrôlée à chaque consultation et les erreurs identifiées corrigées. L’incapacité à utiliser un dispositif malgré quelques minutes d’explications doit facilement faire modifier vers un dispositif plus adapté au patient concerné. Identifier et traiter les facteurs aggravants et les comorbidités Les comorbidités peuvent influer négativement sur le contrôle de l’asthme, elles doivent être recherchées et traitées spécifiquement avant de retenir un diagnostic d’AS. Ces comorbidités sont variées et fréquentes (tableau 2). Notons en particulier la plus grande fréquence chez les asthmatiques du reflux gastro-œsophagien (60 % versus 38 % dans la population générale), de l’allergie (70 % des patients), du syndrome d’hyperventilation (19-52 %), de l’anxiété (30 % des patients, et 38 % en cas d’AS), de dépression (25 % des asthmatiques sévères), du syndrome d’apnées du sommeil (31 %) et des comorbidités cardiovasculaires, trop souvent sous-estimées. Une prise en charge spécialisée ORL permettra de rechercher l’existence de polypes nasaux. En dehors de leur impact direct sur la qualité de vie du malade, la prise itérative de corticostéroïdes et le mauvais contrôle de l’asthme associé, leur identification est un des éléments principaux du phénotype dit T2, cible actuelle de plusieurs biothérapies. De même, l’identification allergénique a un double intérêt : proposer une éviction allergénique, voire une désensibilisation, et identifier un phénotype de patient éligible à un anticorps anti-IgE si l’allergie est perannuelle. Optimiser le traitement et réévaluer le contrôle La prise en charge pneumologique spécialisée s’attache à trouver la dose minimale efficace de traitement pour obtenir le contrôle de l’asthme. Chez un asthmatique difficile, la prise en charge de facteurs aggravants, une meilleure observance ou une maîtrise retrouvée de la technique de prise peuvent permettre la disparition des symptômes et infirmer alors la suspicion d’AS. Ainsi à chaque consultation, l’interrogatoire ou plus idéalement un score de contrôle de l’asthme (ACT/ACQ) permettra de proposer une ascension ou une rétrogradation dans les 5 paliers de traitement proposé par le GINA (figure 1). De nouveau, 3 à 6 mois après la modification du schéma posologique, la réévaluation du contrôle entraînera une éventuelle nouvelle modification par le haut ou par le bas de l’intensité thérapeutique. C’est seulement en cas d’atteinte du palier 5 que se discute l’adjonction d’une biothérapie ou d’une corticothérapie au long cours si le contrôle n’est pas atteint, ou si le retour à un palier inférieur déséquilibre le contrôle de l’asthme. Figure 1. Paliers thérapeutiques selon GINA. Discuter d’une biothérapie Au terme d’un parcours volontairement long, le diagnostic d’AS doit faire discuter de l’indication d’une biothérapie. Choisir la bonne biothérapie pour le bon patient nécessite d’avoir procédé à un phénotypage de celui-ci, ceci afin de prédire sa réponse au traitement. Ainsi, 5 biothérapies sont autorisées en France dans l’AS (et non dans l’asthme difficile ou non contrôlé) : – anticorps anti-IgE (omalizumab) à partir de l’âge de 6 ans pour le phénotype allergique sensibilisé à un allergène perannuel. Selon les critères d’AMM, le VEMS doit être inférieur à 80 % et les IgE totales comprises entre 30 et 700 UI/ml. Celles-ci n’ont aucune valeur diagnostique pour l’allergie, mais servent au choix posologique en association au poids du patient. L’omalizumab a également l’AMM dans la polypose naso-sinusienne ; – anticorps anti-IL-5 (mépolizumab, reslizumab) et anti-IL5 récepteur (benralizumab). Toutes s’adressent aux patients de phénotype dit éosinophile, défini par une numération éosinophile sanguine de plus de 300/mm3 (mépolizumab et benralizumab) et 400/mm3 (reslizumab). Ce dernier est administrable par voie intraveineuse et ne fait pas l’objet d’un remboursement, limitant son utilisation courante. Le mépolizumab peut être administré dès l’âge de 6 ans, le benralizumab chez le sujet adulte ; – anticorps anti-IL4 récepteur (dupilumab) à partir de l’âge de 12 ans. Dernière biothérapie en date à avoir obtenu son AMM, le dupilumab devrait être remboursé d’ici la fin de l’année 2020 et sera proposé aux patients de phénotype T2. Ici, au-delà de l’éosinophilie sanguine dont le seuil est fixé à 150/mm3, apparaît la fraction expirée de monoxyde d’azote (FeNO), reflet de l’inflammation bronchique. Le seuil de 20 ppb est retenu pour autoriser la prescription de dupilumab, qu’il y ait ou pas d’éosinophilie associée. Gardons en mémoire que le dupilumab a également une AMM pour la dermatite atopique, et la polypose naso-sinusienne, autres pathologies du phénotype T2. Certains patients AS présentent des phénotypes mixtes les rendant éligibles à plusieurs biothérapies, sont en échec d’une première molécule, ou ont un phénotype non-T2 non allergique non éosinophile. La décision thérapeutique est alors plus complexe et doit faire l’objet de présentation en RCA (réunion de concertation asthme). La prescription initiale d’une biothérapie est hospitalière, la première injection étant classiquement réalisée sous surveillance médicale. Les suivantes seront réalisées en cabinet par une infirmière libérale ou, en cas de bonne compliance et d’assurance d’observance, par le patient lui-même grâce au développement récent de dispositifs auto-injectables. L’initiation d’une biothérapie s’associe nécessairement à la définition d’objectifs d’amélioration qui, non remplis, doivent aboutir à l’arrêt de la molécule au terme de 4 à 6 mois. Toutes les biothérapies ont montré leur bénéfice dans l’épargne cortisonique chez les patients traités au long cours, la diminution des exacerbations d’asthme et donc des cures répétées de corticoïdes oraux et l’amélioration du VEMS sans que la limite de pertinence clinique n’ait été atteinte pour toutes(6-13).

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